双特异性抗体行业深度研究报告
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作者 | 智银资本
一、双特异性抗体治疗行业概况
1.1. 双特异性抗体概述
抗体是一类能与抗原特异性结合的免疫球蛋白。抗体以一个或者多个Y字形单体存在（即单抗或多抗）,每个Y字形单体由四条多肽链组成,包含两条相同的重链 (Heavy Chain, HC) 和两条相同的轻链 (Light Chain, LC) 。两条重链以及轻重链之间依靠二硫键和非共价作用连接，形成Y字形结构。每条链的N端是抗体可变区(variable region, VH & VL)，也就是抗原结合表位，其氨基酸序列决定了该抗体结合抗原的特异性；恒定区在不同抗体中氨基酸序列都几乎相同。
图表1：抗体的结构示意图
数据来源：梅斯医学、智银资本
恶性肿瘤的发生、发展具有复杂的病理组织学和分子生物学机制，只靶向单一靶点的单克隆抗体（以下简称“单抗”）在疾病治疗过程中存在着局限性。随着生物药物的迅速发展，人们开始对单抗进行改造与修饰，开发双特异性抗体，使其能够发挥仅使用一种药物就能达到甚至超过与其他药物联用的疗效。
1.1.1. 双特异性抗体的定义与优势
双特异性抗体(Bispecific Antibody, BsAb),是一种可以同时特异性结合两种抗原或者同一种抗原上的两个不同表位的人工抗体。双特异性抗体在自然条件下并不存在，而是通过细胞融合或重组DNA技术制备实现的。由于其特异性和双功能性，现已成为抗体工程领域的研究热点，在肿瘤治疗及自身免疫病等领域中具有广阔的应用前景。
与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性带来的不良反应，具体而言，双抗主要存在三大优势，包括：
(1)两个抗原结合位点可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，重新定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤作用；
(2)可以同时阻断/激活下游的两种不同的免疫信号通路从而增强细胞杀伤毒性；
(3)与两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在增加结合特异性，降低脱靶等引起的副作用。
1.1.2. 双特异性抗体的发展
1960年，Nisonoff及其合作者首次提出双特异性抗体的概念--具有两个不同抗原结合位点的人造抗体分子，他们使用温和的再氧化来耦合不同特异性的兔抗原结合片段(Fabs)，证明由双特异性片段介导的两种不同细胞类型凝集。
1983 年，Milstein等第一次使用融合的两种杂交瘤细胞生产出不对称结构的双特异性抗体，并证明了该方法较化学合成法的优势，即避免了后者在处理抗体进行解链时引起蛋白变性导致的抗体失活。但是在融合杂交瘤细胞的重链和轻链的随机配对中，产生了大量的非功能性抗体，使得双特异性抗体的产率极低，这一现象被称为链交联问题 (Chain-associationissue)。
1995 年，Lindhofer 等解决了链交联问题，他们发现大鼠和小鼠杂交瘤的融合，可以使轻链与重链配对的正确率增加，这一发现使得双特异性抗体的产率显著增加，提供了其大规模生产的可能性。
图表2：双特异性抗体发展的重大里程碑
数据来源：Nature Reviews、智银资本
目前已有7个双特异性抗体药物（包含已退市的Catumaxomab）获批上市。
首个双特异性抗体药物Catumaxomab于2009年被欧盟批准上市，用于恶性腹水治疗，但是由于静脉注射Catumaxomab(一种T淋巴细胞抗原CD3 ×上皮细胞粘附分子(EpCAM)的BsAb)是不可行的，在低剂量下会诱发致命的毒性，这与肝脏中Fc介导的脱靶T细胞活化有关,因此Catumaxomab于2017退出市场。
第二个双特异性抗体药物Blinatumomab于2014年被FDA和欧盟批准上市，其中位生存期（7.7个月）相较于化疗组的中位生存期（4个月）长了3个多月，且其疾病缓解率更高，完全缓解率为34％，而化疗组仅为16％。这些令人印象深刻的临床结果，重新引发对BsAb的兴趣和投资热情。
随着2017年11月，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准Emicizumab (凝血因子IXa(FIXa）×FX)用于A型血友病的治疗与常规预防，BsAb首次进入非癌症适应症市场。
此外，双特异性抗体在癌症和炎症性疾病之外的其他疾病领域也在探索之中，糖尿病和HIV感染的临床候选药物正处于第一阶段的试验中。
截至2021年11月，“双特异性抗体家族”的结构形式已经多达100多种，目前有600多个双特异性抗体正处于研究中，超过100个双特异性抗体已经处于临床在研阶段，其中约86%的项目是在肿瘤领域。除了癌症，自身免疫性疾病也是双特异性抗体临床开发的重点。
从图3可以看出，2014年之后，双特异性抗体的研发进入一个高速发展阶段，尤其是用于癌症治疗的双特异性抗体的研究出现持续增长，而非癌症治疗的双特异性抗体在2014-2016年间也迎来一个发展小高峰。2014年 Nature Reviews Drug Discovery 期刊中曾评价双特异性抗体为“下一代抗体”。
图表3：双特异性抗体的临床研究情况
数据来源：Nature Reviews、智银资本
1.1.3. 双特异性抗体的分类
(1) 按照结构分类：
据Nature Reviews统计，“双特异性抗体家族”的结构形式已经多达100多种。虽然它们的分子结构不同，但几乎所有的分子结构都可以分为两个大类别之一：基于片段的BsAbs和基于Fc的BsAbs。
基于片段的BsAbs由两个或多个抗体片段（通常是scFv（如下图4所示），但也包括Fab或单域Ab（sdAb））组成，这些片段由linker、二硫键和/或非共价相互作用结合在一起，避免了链交联问题，但是同时导致其缺乏Fc介导的相关效应功能。给予片段的BsAbs主要通过抗原结合的特性发挥相应的效应机制，这类双抗一般具有分子量小、渗透性强、有较低的免疫原性、半衰期较短、清除速度更快这些特点，在不良反应方面可能更加具有安全优势。
基于Fc的BsAbs具有同体或异二聚体Fc结构域 （通常只有CH3结构域），Fab、scFv或sdAb通过linker附着在其中。构成BsAb的任何多肽链的N-或C-端也可能存在额外的抗原结合元素，大大增加了BsAb设计的结构多样性。基于Fc片段的BsAbs具有Fc片段，因此可以发挥Fc介导的效应功能，例如：抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）、补体依赖的细胞毒作用(complement dependent cytotoxicity, CDC)和抗体依赖的细胞介导的细胞吞噬作用(antibody-dependent cellular phagocytisis, ADCP)功能。这类双特异性抗体一般分子量较大，且易于纯化，溶解性与稳定性强，其血清半衰期相对也更长，在给药频次方面更加具有优势。
图表4：双抗的不同类型结构示意图（(a) scFv, (b) BiTE, (c) DART, (d) Tandem Ab, (e) IgG, (f) IgG-scFv, (g) DVD-Ig, (h) Quadromma BsAb, (i) KiH BsAb, (j) KiH-CrossMab CH1-CL，以及 (k) cFAE BsIgG）
数据来源：PubMed、智银资本
1.2. 双特异性抗体的作用机制
双特异性抗体可以靶向多个抗原或抗原表位，发挥的协同效应比单克隆抗体具有更多优势，同时还可介导多种特定的生物学效应的发生。
目前普遍认为的BsAb的作用机制主要包括：
① 桥联免疫细胞与肿瘤细胞，通过招募和激活免疫细胞杀伤肿瘤细胞；
② 抑制或激发多个信号通路，发挥协调效应；
③ 借助抗体双价结构，介导蛋白复合物形成，发挥生物学效应等。
1.2.1. 细胞桥联作用
BsAb可以实现细胞毒性活性效应细胞的重定向功能。BsAb的一个抗原结合部位与肿瘤细胞表面的特异性抗原结合，另一个结合部位桥联并激活效应细胞，如细胞毒性T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞等。
1）T细胞桥联：是基于效应T细胞的细胞毒活性重定向特异性杀伤肿瘤细胞的机制。
T细胞通过由T细胞结合域和肿瘤结合域组成的双特异性抗体与肿瘤细胞建立了物理连接（如图5所示）。这些bsTCEs主要通过结合TCR复合物中的CD3ε来激活T细胞，从而绕过主要组织相容性复合体(MHC)的限制，引起不依赖于TCR表位特异性的激活。
图表5：双抗的细胞桥联作用机制
数据来源：Nature Review、智银资本
2009年批准的Catumaxomab和2014年批准的Blinatumomab均是应用该作用机制。
图表6:部分桥联重定向/激活T细胞机制在研双抗
数据来源：Nature Review、智银资本
2） NK细胞桥联：NK细胞被认为是最重要的效应细胞亚群，也是双特异性抗体设计的重点效应细胞之一。比如将靶向CD16a的抗体与靶向TAA的抗体进行配对组合获得的双特异性抗体可以在一定程度上重新定向NK细胞，发挥抗肿瘤效应。
图表7：桥联重定向/激活NK细胞机制在研双抗
数据来源：Nature Review、智银资本
1.2.2. 桥联受体作用
肿瘤等疾病的发生、发展往往涉及多条信号通路，单一信号通路被阻断往往不能完全抑制疾病的进程，反而还容易导致其他补偿通路的激活。双特异性抗体可以特异性阻断多条信号通路，达到更好的抑制疾病的效应(如图8)。
图表8：双抗的桥联受体作用机制
数据来源：Nature Review、智银资本
受体络氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTKs)是最大的一类酶联受体，在细胞增殖过程中发挥重要的调节作用，其在肿瘤细胞表面异常高表达，导致肿瘤细胞恶性增生。靶向RTKs，如EGFR和HER2，是一种成功的抗癌方法。在当前抗肿瘤靶向治疗中，耐药性的发展是此类疗法的主要限制，肿瘤细胞可以绕过特定受体抑制以通过激活平行信号通路进行免疫逃逸，因此采用双特异性抗体药物同时阻断两个或多个 RTKs 或其配体，可以减少肿瘤细胞逃逸，提高治疗效果。
1.2.3. 介导蛋白复合物形成
双特异性抗体可模拟体内相关酶或其辅助因子，利用其两个抗原结合臂可以结合不同抗原的特点，分别结合两种特定蛋白分子，形成功能性复合体，治疗体内相关功能性复合体形成困难导致的疾病。
图表9：双抗的介导蛋白复合物形成作用机制
数据来源：Nature Review、智银资本
2017年靶向凝血因子IXa和X的双特异性抗体Emicizumab被FDA批准用于常规预防，以减少使用FVIII抑制剂的血友病A患者的出血。
Emicizumab是一种人源化双特异性IgG4抗体，其作用机制就是同时桥联结合因子IXa和因子X，从而仿真FVⅢ的生理功能，促进凝血酶的产生。2018年10月的进一步批准还包括在没有使用FVIII抑制剂的患者中用Emicizumab预防。
Emicizumab于2018年3月在欧洲首次获得批准。该抗体的上市丰富了双特异性抗体独特的生物学机制。
1.3. 双特异性抗体开发平台
单抗看靶点，双抗看平台。双特异性抗体的工程化构建平台的快速发展标志着抗体的新时代。已有30多种双抗平台被开发，其中体外组装和共表达技术是近年来新兴的技术、其过程简化、可控性高，更容易实现不同抗体的精确组装。
为了解决带有Fc片段的双特异性抗体构建过程中的轻重链错配的问题，已有多种技术平台被设计出，包括Fresenius Biotech的TrioMab、Roche的Crossmab、Genentech的KIH、Abbvie的DVD-Ig、Genmab的DuoBody、OncoMed的BiMAb等。不带有Fc的“双特异性抗体”技术平台包括BiTE、DART、TandAb、ImmTAC、TriKE等。
图表10：基于Fc片段的双特异性抗体技术平台
数据来源：Pharmacology & therapeutics、智银资本
但经过临床验证的“双抗”技术平台仅有3个：TrioMab、Crossmab/Knock-Into-Hole（KIH）以及BiTE。由于Catumaxomab已经撤市，所以严格来讲只有2个“双抗”技平平台获得临床验证。其它平台产品均处于早、中期临床试验阶段。
在国内，部分生物科技公司同样开发自己独特的双特异性抗体平台，包括友芝友公司的YBODY、康宁杰瑞的CRIBTM、上海健能隆医药公司的ITabTM、岸迈生物的FIT-IgTM、药明生物的WuXiBodyTM和金斯瑞生物科技公司的SMABTM。
1.3.1. CrossMab
CrossMab技术是基于Knobs－into－Holes（KiH）技术平台，进一步解决了轻链错误联结的问题，该技术首先在Fc区设计了KiH异源二聚体连结，同时将Fab区域的CH1和CL互换，以减少轻链错配。
图表11：CrossMab 技术平台
数据来源：Roche、智银资本
这种设计原则不仅适用于异二聚体抗体（即其中一个识别区靶向第一个抗原，另一个识别区靶向第二个抗原，而且CrossMab技术还允许MonoMab（具有一个Fc部分的单价抗体）和DuoMab（具有两个Fc部分的二价抗体）的构建。此外，它还可用于实现异源／同二聚体双特异性／多特异性抗体附加或串联Fab格式中的正确轻链结合，例如2＋1、2＋2、3＋1、4＋1或4＋2以及抗体融合蛋白。
图表12：CrossMab 技术平台构建的主要双抗结构
数据来源：mAbs、智银资本
CrossMab—作为双特异性抗体领域中最成熟和应用最广泛的技术之一，Roche和其他公司已经开发至少19种基于CrossMab的双特异性抗体和融合蛋白进入临床试验。
图表13：CrossMab 技术平台构建的进入临床试验的双抗
数据来源：mAbs、智银资本
第一个进入临床试验的CrossMab是靶向VEGF/Ang-2的Vanucizumab（RG7221）。Vanucizumab在各种临床前模型中表现出有效的抗肿瘤和抗血管生成作用。
在I期临床试验中，作为单一疗法，Vanucizumab具有良好的耐受性，并显示出良好的抗肿瘤疗效、低免疫原性和预期的药效学作用机制。
然而，在随机McCAVE的 II期临床研究中，对于未经治疗的转移性结直肠癌患者，其药效与Bevacizumab联合FOLFOX-6化疗相比较，并未能表现出显著优势，临床开发自此被中断。
目前，最领先的2+1 T细胞导向双特异性抗体是Glofitamab（RG6026），靶向CD20和CD3ε。Glofitamab目前正在淋巴瘤患者的多个临床试验中进行评估，包括CAR-T细胞治疗后复发患者的试验（NCT04703686）和复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的III期临床试验（NCT04077723，NCT04408638）。
其他类似2+1 的T细胞导向双特异性抗体大多在临床I期阶段，包括用于治疗多发性骨髓瘤的BCMA-TCE（CC-93269）和用于治疗表达TYRP1的黑色素瘤的TYRP1-TCB（RG6232）。
1.3.2. BiTE
BiTEs技术的基本的形式是VL1-linker-VH1-linker-VH2-linker-VL2，采用单链抗体技术，以T细胞作为效应细胞的双特异性抗体，将来自抗CD3抗原结合结构域和抗癌细胞表面的抗原的抗体的两个不同的单链重链及轻链可变区（scFvs）组成连接在一条多肽链上，从而有效地激活效应T细胞来达到杀伤病变细胞的目的。
图表14：BiTE的结构和作用机制
数据来源：mAbs、智银资本
BiTEs没有亲本抗体的恒定区域，因此体积较小（约55 kDa），非常灵活，在免疫效应细胞和癌细胞之间能够密切互动，从而促进与每个细胞上的目标抗原同时结合。
通过对BiTEs的结构进行修饰，几种创新的工程策略例如CiTE、SMITE、CART.BiTE、TriKE等被开发用于解决BiTE免疫逃逸问题。
双功能检查点抑制T细胞（CiTE）将局部限制的免疫检查点抑制作用与BiTEs在一个分子中的T细胞重定向功能相结合。
多重相互作用BiTE（SMITEs）由两个独立的BiTE组成，并能够同时识别不同癌细胞表面的抗原以及CD3和CD28在效应T细胞上，从而提供T细胞共同刺激信号。SMITE平台不仅提供了克服免疫检查点蛋白介导的耐药性机制的机会，还提供了针对广泛的细胞表面TAA的机会，以提高肿瘤特异性，同时限制免疫逃逸的风险。
CART.BiTE的变化是通过嵌合抗原受体（CAR）T细胞被设计为共同表达和局部分泌BiTE分子。该策略可以联合靶向不同和/或不太特异性表达的抗原，以克服肿瘤异质性并降低目标毒性。
TriKE是三特异性杀伤的抗体，它们主要旨在针对NK细胞对癌细胞的活性，由与免疫刺激细胞因子相关的双特异性抗体组成。
图表15：BiTE的结构和作用机制
数据来源：Nature Reviews Clinical Oncology、智银资本
1.3.3. YBODY
YBODY双特异抗体技术平台由武汉友芝友生物制药有限公司研发的非对称BsAb平台，该技术平台双特异抗体由三个多肽链：一个重链（HC），一个轻链（LC）和一个单链抗体（SC）组成三个片段。第一个片段是Fab，该部分主要靶向肿瘤相关抗原（TAA），第二部分为单链抗体部分（scFv）,该部分主要靶向免疫相关抗原（IAA），第三部分是由两个不同的抗体CH3组成的Fc(图16)。在该技术平台中，抗体的两条CH3部分引入Knob-In-Holes(KiHs)和电荷相互作用，以此来防止同源二聚体的形成。另外，为了防止轻链与重链的错配，其中一个抗体靶点采用单链抗体（scFv）。
图表16：YBODY的结构
数据来源：友芝友生物制药、智银资本
1.3.4. CRIBTM
CRIB(ChargeRepulsion Improved Bispecific)技术平台由康宁杰瑞开发，该双特异抗体技术平台主要是对抗体的Fc进行改造，使两个不同抗体的CH3部分带相反的电荷，从而防止同源二聚体副产物形成（图17）。
图表17：CRIBTM的结构
数据来源：康宁杰瑞、智银资本
1.3.5. ITabTM
ITab(Immune-therapyantibody)双特异抗体平台由上海健能隆医药公司开发，用于产生直接激活T细胞的双抗，它同时结合CD3和特定的肿瘤表面抗原形成免疫突触，招募并激活肿瘤部位的T细胞，释放溶解肿瘤细胞的介质（图18）。ITabTM平台以Fab为基础，在Fab的重链和轻链的N端通过linker连接单链抗体(scFv)。ITabTM抗体可以促进T细胞的扩张，使其成为肿瘤细胞的连环杀手。
图表18：ITabTM的结构
数据来源：健能隆医药、智银资本
1.3.6. FIT-IgTM
FIT-Ig (Tetravalent Fabs-In-Tandem immunoglobulins) 双特异抗体技术平台由岸迈生物开发，通过将两个单克隆抗体的DNA序列重新排列成三个基因构建并在哺乳动物细胞中共同表达。
图表19：ITabTM的结构
数据来源：岸迈生物、智银资本
1.3.7. WuXiBodyTM
WuXiBodyTM平台由药明生物开发，主要基于人T细胞受体(TCR)的恒定区对抗体进行改造，为了确保双特异性抗体的HC/LC正确配对，将其中一个抗体的LC和CH1用TCR的恒定区α链 (Cα)和β链 (Cβ)进行替换。该平台几乎可以将任意两对单抗序列组合成双特异性结构。其结构的灵活性使得该平台可以方便地构建1 + 1非对称的BsAbs、2 + 1非对称的BsAbs和2 + 2对称四价bsAbs(图20)。
图表20：WuXiBodyTM的结构
数据来源：药明生物、智银资本
1.3.8. SMABTM
SMABTM平台由金斯瑞生物科技公司开发，是一种通过将VHH(或单结构域抗体(SDA))与单克隆抗体融合而设计的BsAb。VHH也被称为纳米抗体，是“抗体HC”的抗原结合可变区。基于SMABTM平台的VHH是一种小型、稳定和高效的抗原识别单元，同时具有高度灵活性，可以连接到单克隆抗体的每个肽段的N端或C端，形成一个SMAB。
图表21：SMABTM的结构
数据来源：金斯瑞生物、智银资本
综合国内研发双抗的生物制药公司的发展，主要有以下几种：
① 公司定位本身就在双抗赛道的，例如友芝友生物制药和康方生物；
② 公司定位是生物药，逐步转型进入双抗赛道的，例如康宁杰瑞；
③ 公司通过合作开发和项目引进进入双抗赛道的，例如信达生物和百济神州；
④ 公司不单一做某种药物，而是提供开发平台的，例如药明康德和金斯瑞生物科技。
相较于第三与第四类公司，前两种类型的生物制药企业专注于双抗赛道，以双抗平台技术立足，在双抗开发上投入了更多的精力与资源，预计能在未来双抗领域率先实现突破。
1.4. 双特异性抗体临床研发技术指导原则
生物制药技术的发展，推动双特异性抗体类药物进入高速发展阶段，尤其是在肿瘤治疗领域，双特异性抗体类药物的研发持续增长。在今年4月，国家药监局药品审评中心（CDE）首次组织撰写发布了《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》。在技术指导原则中，就临床试验风险控制、最佳给药策略、临床试验设计、免疫原性、生物标志物开发等方面提出了说明。
创新药首次人体(first in human，FIH)临床试验的安全性风险较高。在BsAb的FIH临床试验中，应该充分结合其结构特征、作用机制、靶点相关的安全性特征和非临床研究结果，以及同靶点产品(如果有的话)的安全性信息。
选择BsAb的最佳给药策略需要考虑与两个靶点相关的靶标结合，以及复杂结合动力学对疗效安全性的影响。
在临床设计上，研发期间注意充分发掘BsAb较单抗产品、单抗联合用药的临床优势。在采用对照研究设计时，原则上应选择最优的标准治疗为对照。
在开展临床研究前就进行产品的免疫原性风险评估，并且准备相应的管理计划;在研发过程中，整合临床PK、 PD和安全性数据，全面评估免疫原性的影响。
生物标志物的开发和应用策略应该根据双靶点或者多靶点蛋白药物的作用机制、靶点之间的生物学关系和临床 意义(预测和预后价值等)进行具体设计。
二、双特异性抗体市场分析
全球范围内，目前有7款双特异性抗体获批上市，其中Catumaxomab于2017年退市。其余几个上市双特异性抗体药物分别为：Blinatumomab、Emicizumab、Amivantamab、Farcimab、Lunsumio (Mosunetuzumab)、Cadonilimab。
已上市双特异性抗体药物销售额增长显著， Blinatumomab和Emicizumab自上市后，销售收入一路走高。Blinatumomab的销售额从2015年的0.77亿美元增长至2021年的4.72亿美元，复合增长率为35.28%；Emicizumab的销售额从2018年的2.29亿美元增长至2021年的34.15亿美元，复合增长率为217.02%。
图表22：Blinatumomab和Emicizumab销售额（单位：亿美元）
数据来源：Amgen、Roche、智银资本
2.1. 全球市场规模
目前在研的关键靶点有血液系统恶性肿瘤中的CD20和BCMA，以及实体肿瘤中的CTLA4、PD1/PDL1、LAG3、EGFR和HER2/HER3(图表24)。
图表23：全球部分处于III期临床的双特异性抗体
数据来源：Nature Review、智银资本
根据弗罗斯特沙利文数据，2020年全球的单抗规模1749亿美元，预计2024-2030年行业增速4.2%。2020年双抗行业市场规模25亿美元，2024-2030年行业增速预计29.3%。可见双抗行业的增速远高于单抗。
根据Nature Review发表的文献数据，全球BsAb的肿瘤市场预计将迅速扩增，预计到2027年将会有多个治疗肿瘤的双特异抗体批准上市，到时其总体市场规模可能到达37亿美元。
图表24：预测选定的双特异性抗体的全球销售额
数据来源：Nature Review、智银资本
其中Blinatumomab的销售预计将保持高位和稳定，增长会逐渐放缓（2027年预计6.15亿美元）。
Elranatamab如果获批，在2027年预计销售额将会达到6.65亿美元，其销售额会迅速扩大并一举超过Blinatumomab成为最畅销的抗肿瘤双抗，这主要是用于复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）市场需求较大。
Elranatamab 已被美国食品和药物管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 授予用于治疗 MM 的孤儿药指定。FDA 和 EMA 还分别授予Elranatamab 快速通道指定和 PRIME 计划，用于治疗对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节药物和一种抗 CD38 抗体耐药的 MM 患者。
Pfizer公布的II期临床数据表明，76 mg Elranatamab在三药难治 MM 患者中具有可控的安全性。最常见的治疗紧急不良事件 (TEAE) 是血液学 AE——贫血 (43.6%)、中性粒细胞减少 (38.3%)、血小板减少 (28.7%) 、淋巴细胞减少 (25.5%)和细胞因子释放综合征 (CRS) (60.6%)；此外，2.2% 的患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS)，均为 2 级或以下。
根据Nature Review预测，到2027年CD20 x CD3双抗的销售额将会占据双抗市场的近25%，其中Roche的Glofitamab和AbbVie的Eepcoritamab的销售额预计分布为4.5亿美元和3.45亿美元，这主要是弥漫性大B细胞淋巴瘤 （Diffuse Large B-cell Lymphoma，DLBCL） 的患者较多。
Roche的Mosunetuzumab可能仅有1亿美元的销售额，这主要是其治疗领域为卵泡性淋巴瘤（Follicular Lymphoma，FL），受到较小的治疗机会和已有治疗药物竞争的限制。同时，这三种CD20/CD3双抗也要面临其他靶向疗法和CAR-T药物的竞争。
在实体瘤领域Zymeworks的Zanidatamab预计将成为销售领先的双抗药物，2027年预计在HER 2+胃食管癌的销售额为6.05亿美元，这主要是其用于治疗之前未满足的肿瘤转移性群体。
Johnson & Johnson的Amivantamab的销售额预计将达到4.25亿美元，这主要是销售最初其治疗的群体有限，仅限于EGFR外显子20插入突变患者，但从2024年开始组合疗法可能会推动销售增长。
2.2. 国内市场规模
通过快速跟进、许可引进/许可转让、与发达国家成熟制药公司合作开发生物药物等措施促使中国处于生物制药创新之快速发展阶段。国内有不少企业涉足双特异性抗体的研究开发领域，包括康宁杰瑞、康方生物、信达生物、百济神州、恒瑞医药、海徕科（北京）等二十余家企业。
图表25：国内在研双抗的靶点分布
数据来源：各公司官网、智银资本
目前国内生物技术公司在研的双抗中有46款产品的靶点之一都是PD-1（16个）/PD-L1（32个），其次是双抗另一个经典靶点—CD3（21个）（图表25）。在研最多的靶点组合是PD-L1/TGFB双抗，目前有8款产品在研，其次是BCMA/CD3，有7款产品在研（图表26）。
图表26：国内在研双抗的两个靶点
数据来源：各公司官网、智银资本
根据弗罗斯特沙利文的数据，预计2030年中国的双抗市场能达到108亿美元，2024-2030年增速54.3%；单抗市场规模579亿美元，2024-2030年增速16.7%，双抗行业增速高于单抗。
YBODY、CRIBTM 、ITabTM 、FIT-IgTM、SMABTM和WuXiBodyTM等专注于双抗的技术平台都为这一新的创新浪潮做出贡献。基于上述BsAb平台，目前已经获得美国专利局授予的中国专利共有12项，其中友芝友生物的YBODY平台的专利有4项，岸迈生物的FIT-IgTM、健能隆的ITabTM、康宁杰瑞的CRIBTM平台各一项（图表25）。
图表27：美国专利局授予的中国申请的双特异性抗体专利
数据来源：Antibody Therapeutics、智银资本
友芝友开发的M802于2017年底被批准为中国首个开启临床试验的双抗。在大约两年半的时间里，中国已有21个基于免疫肿瘤的癌症治疗的双抗进入临床试验，其中16个靶向实体瘤，4个靶向血液肿瘤，包括淋巴瘤和恶性腹水癌。在这21个双抗中，17种双抗的结构已经公开，这些结构可分为：
（1）不对称IgG类双抗（7个，占41.2％，包括：M802和M701；KN026；MBS301, IBI318, IBI315；KN046；
（2）对称性IgG类双抗（6个，占35.3％，包括：EMB-01；ES101；K193；AK104，SI-B001；MGD013）；
（3）双特异性片段（1个，占5.9％，A-319）；
（4）抗体-受体融合双抗（3个，占17.76％，SHR-1701, IMM0306和 HX009）。
图表28：中国企业在研双特异性抗体的结构分布及疾病治疗领域
数据来源：Antibody Therapeutics、智银资本
从研发数量上看，百济神州、信达生物和百利药业在研管线中双抗药物数量居前，其中信达生物和百济神州分别拥有7款和6款处于临床/上市的双抗药物，百利药业凭借3款四抗产品备受投资人关注（附录1）。
从研发进展看，康方生物与康宁杰瑞双抗药物研发居前（附录2）。康方生物的AK104和康宁杰瑞的KN046均为PD-1×CTLA-4双抗，两款产品均有望保留PD-1和CTLA-4联合疗法的疗效，并建立优于联合疗法的安全性。其中康方生物的AK104在2022年6月29日获得NMPA的批准上市，成为首个获批上市的国产双抗。预计KN046也能在2022年获批上市，并在国内PD-1/CTLA-4市场掀起新的竞争浪潮。
2.2.1. 康宁杰瑞——KN046(PD-L1/CTLA-4双抗)
康宁杰瑞生物制药成立于2015年，专注于研发、生产和商业化创新肿瘤药物。
康宁杰瑞成功创建一种全球领先的基于Fc的异二聚体双特异性抗体研发平台，即电荷排斥诱导双特异性（Charge Repulsion Improved Bispecific，CRIB）平台，可有效解决双特异性抗体研发的化学、生产和控制（CMC）问题。利用该平台研发的抗体与天然抗体形状和分子大小相同，结构相近。
图表29：康宁杰瑞管线及其进展
数据来源：康宁杰瑞、智银资本
KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体。采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。
图表30：KN046的作用机理
数据来源：康宁杰瑞、智银资本
KN046在澳大利亚和中国已经开展覆盖非小细胞肺癌、胸腺癌、胰腺癌、肝癌、食管鳞癌、三阴乳腺癌等10余种肿瘤的近20项不同阶段临床试验，试验结果显示出良好的安全性和有效性。美国FDA基于在澳大利亚和中国取得的临床试验结果，批准KN046在美国直接进入Ⅱ期临床试验。目前KN046的四项注册临床试验正在进行中。其优势在于：
1) 设计独特，提升潜在效用、安全性：
PD-L1、CTLA-4双重阻断起到更强的作用；识别PD-L1的结构域在识别CTLA-4区域的外部，像“盖子”一样包住识别CTLA-4的结构域，减少通过CTLA-4信号通路在正常组织中的毒性；差异化的亲和力——该单抗对于PD-L1的亲和力远大于对CTLA-4的亲和力，PD-L1主要表达在肿瘤细胞表面，该设计使得KN046主要富集于肿瘤微环境中，减少CTLA-4信号通路引起的毒性。
2)潜在空间大：
适应症方面，1L 鳞状非小细胞肺癌 (无EGFR突变)处在III期临床；由于非小细胞肺癌人群基数大、鳞癌患者中EGFR突变比例低于腺癌、鳞癌中小分子靶向药表现相对较差，该适应症人群大。
和仑伐替尼联用，用于PD-1经治的NSCLC(无EGFR/ALK突变)适应症处在II/III期临床研究，该适应症规避了其他免疫治疗单抗的竞争，格局好。在KN046-CHN-001试验中，KN046对比抗PD-1肿瘤免疫治疗，已体现出总生存期方面的优势：12个月中位数总生存期54%(未达到观测终点)VS 7.4月。
2.2.2. 康方生物——AK104 (PD-1/CTLA-4双抗)
康方生物是一家致力于研究、开发、生产及商业化全球病人可负担的创新抗体新药的生物制药公司。公司成功建立了双特异性抗体开发平台（Tetrabody平台），该平台用于设计及生产创新四价双特异性抗体的专有技术。该专有技术克服了由于双特异性抗体的高分子量导致的低效表达水平、双特异性抗体的结构异质引起的工艺开发障碍、以及由于双特异性抗体缺乏稳定性而导致的药物不可成药性等CMC难题。
康方生物拥有6个双抗(1个获批上市/1个进入临床/4个处于临床前)。PD-1/LAG3、PD-1/CD73、TIGIT/TGFß、Claudin18.2/CD47四个产品处于临床前。获批上市的AK104(PD-1/CTLA-4)和进入临床阶段的AK112(PD-1/VEGF)均为同类首创新药。
图表31：康方生物管线及其进展
数据来源：康方生物、智银资本
AK104在2022年6月29日获得NMPA的批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。AK104是首个获批上市的国产双抗，也是全球首款PD-1/CTLA-4双抗，成为自有研发的双抗企业中进展最快的。
图表32：AK104的结构
数据来源：康方生物、智银资本
AK104 选择了两个经过验证的免疫检查点分子：程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1) 及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4)，这也是全球首个进入临床试验的PD-1/CTLA-4 双特异抗体。从康方生物在 AACR 2020(2020 年美国癌症研究协会年会)上公布的数据看，AK104 联合 mXELOX(奥沙利铂和卡培他滨)一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的Ⅰb/II期研究初步结果是客观缓解率(ORR)达到了 57.9%，疾病控制率(DCR)达到 94.7%。与常规抗PD-1/L1和抗CTLA-4抗体的组合相比，AK104可能显示出更高的功效和安全性。
AK112 (PD-1/VEGF)在2021年开始单药或联合的用于非小细胞肺癌各子适应症的III期临床。
2.2.3. 信达生物—布局多个免疫靶点类双抗
信达生物成立于2011 年，是一家致力于开发、生产和销售用于治疗肿瘤等重大疾病药物的的创新药企。目前公司已建立起了一条包括32 个新药品种的产品链，覆盖肿瘤、代谢疾病、自身免疫等多个疾病领域。
当前公司研发管线共有 IBI-318(PD-1×PD-L1)、IBI-302(VEGF×补体蛋白)、IBI-322(PD-L1×CD47)、IBI-315(PD-1×HER2)、IBI-319(PD-1×4-1BB)、IBI-321(PD-1×TIGIT)、IBI-323(PD-L1×LAG-3)等7款双抗类药物，都已经在临床试验阶段，进展最快的IBI-302(VEGF×补体蛋白)和IBI-318(PD-1×PD-L1)已经进入 2 期临床阶段。
图表33：信达生物管线及其进展
数据来源：信达生物、智银资本
2.2.4. 百济神州—国际化创新药企，海外项目引进广泛
百济神州是一家专注于研究、开发、生产以及商业化创新性药物的生物科技公司。在双特异抗体药物开发上，当前公司主要是通过与国外药企合作开发的模式布局这一领域。
目前，公司自安进引进的倍林妥莫双抗(CD19×CD3)已经在国内获批上市，其他在研双抗管线有与 Zymeworks 合作开发的 ZW-25（HER2×HER2）和ZW-49（HER2×HER2 ADC），以及与安进合作开发的 AMG160(PSMA×CD3)、AMG 701(BCMA×CD3)、AMG 330(CD33×CD3)、AMG 673(CD33×CD3)、 AMG 427(FLT3×CD3)、AMG 596(EGFRvIII×CD3)、AMG 757(DLL3×CD3)、AMG 199(MUC17×CD3)、AMG 506( FAP×4-1BB)、AMG 910(Claudin18.2×CD3)等一系列双抗。其中ZW49是一款HER2×HER2 ADC药物（即双抗ADC），通过将ZW25（HER2×HER2双抗）、Auristatin类细胞毒素（可能是MMAE）与可切割的连接体偶联，有望增强药物内吞和肿瘤细胞杀伤。
图表34：百济神州管线及其进展
数据来源：百济神州、智银资本
三、行业发展趋势
双特异性抗体作为新一代抗体技术，大多数研发还属于偏早期。从全球的双特异性抗体药物的研发进展来看，大部分双抗药物的临床进展还集中在 I 期和 II 期，少部分药物临床进入III期；从布局双特异性抗体药物的公司来看，其中包含了众多领先的跨国药企；从试验分布区域看，绝大多数在美国和欧洲。
目前国外的企业对于双抗药物的创新概念主要有：
1. IGM Biosciences公司借助带有J链（例如IgM和IgA）抗体类的自然结构，在J链上连接了效应细胞靶向臂，这样就可以组装成1+10的双抗，目前已有一款双抗处于临床I期阶段，其中14人中有9人肿瘤明显缩小,展示出了比较好的临床效果。
2. 另外一个比较新颖的双抗概念是，递送mRNA，DNA到体内转录后表达双抗，均在动物体内展示出较好的肿瘤清除。在工业制备上，mRNA和DNA的生产要比蛋白更快，这极可能会加速新双抗的临床开发。尤其是DNA相对于mRNA或者抗体蛋白，不仅生产成本低，稳定性高，对于长期保存及运输提供了极大便利。这种定向的双抗DNA递送可用于抗病毒、细菌感染，极有可能成为病毒疫苗的安全替代品。
3. 还有一种新概念则是给溶瘤病毒或者CAR-T加装双抗或者受体蛋白，达到靶向递送，并在肿瘤微环境中发挥功能。
目前国内双抗药物的发展趋势主要是：
1. 双抗企业加速布局，主要聚集在长三角地区。
国内双抗公司中，一部分是上市公司及其专注新药研发的子公司，如恒瑞医药、丽珠医药的子公司丽珠单抗，双鹭药业参股公司康明百奥，复星医药子公司复宏汉霖，安科生物控股公司博生吉等。
另一部分是深耕于抗体药物的创新企业，如天演药业、友芝友、康宁杰瑞、健能隆等。国内目前从事双特异性抗体药物研发的企业近40家，主要分布在长三角地区，其中以张江生物医药基地、苏州工业园区为主要集聚地。
2. 国内研究处于早期阶段，临床试验主要集中于I期。
国内信达生物、友芝友、康宁杰瑞是双抗产品布局较多的公司，其核心双抗产品均已进入临床研究阶段。截至2022年，国内已有55款双特异性抗体通过CDE审批进入临床试验阶段，但目前研究主要集中于临床1期阶段，距离药物商品化还需要时间。
值得注意的是，全球第一个获批上市的双抗Catumaxomab在因销售不佳等原因2017年退市后，可能于近2年重新上市。目前，凌腾医药已于2019年9月向药监局递交了临床III期申请，适应症为不适合全身性化疗的伴腹膜转移胃癌。后期随着临床试验的推进，凌腾医药将在欧洲、中国、中国台湾和韩国等国家地区开展国际多中心III期临床试验，争取早日推动Catumaxomab重新上市。
3. 投资和合作开发热潮不断，促成双抗领域入局新模式。
自2018年下半年以来，国内外“双特异性抗体”领域的投资事件和合作开发愈发活跃。药明生物通过授权为多家公司提供新药开发的技术平台WuXiBodyTM。
同时，国内陆续有企业合作开展组合疗法研究。康宁杰瑞与东阳光研就共同开发PD-L1–CTLA-4 (KN046) 联合对甲苯磺酸宁格替尼用于治疗肝细胞癌的组合疗法达成合作，共同推进药物在中国大陆的临床开发与商业化。天境生物与罗氏宣布开展双特异性抗体TJD5与Tecentriq的联合用药临床研究。
随着双特异性抗体开发技术的不断成熟，产品线综合性的提升，国内更多大型药企将以投资或合作的方式陆续进入双抗领域。
四、新公司推介：海徕科（北京）生物技术有限公司
海徕科（Hi-Lab）利用计算机辅助设计及直接进化平台技术，主要定位在肿瘤特异性抗原、肿瘤免疫微环境及免疫调节等领域，解决临床尚未满足的需求，致力于有自主知识产权的国内一流、国际领先的创新药物研发。
在研发实力方面，海徕科有独到的产业视角，利用CAD计算机辅助空间模建、分子对接从头设计抗体分子，in silico技术进化抗体，研发具有自主知识产权的Me first创新产品；在研发领域方面：海徕科布局的产品能够协同细胞治疗产品使用，基于肿瘤抗原和NK激活的双特异抗体，领先国内同行与世界同步；在产品市场方面：海徕科设计双特异抗体引导的NK、T细胞靶向治疗，能够大幅提高疗效，使更多人群获益。
公司创始人和创始团队从事抗体药物研发生产多年，经验丰富配合默契。团队成员完成多项国内药物IND申报、申请多项新药专利、主持多项国家新药创制重大项目、完成多个中美双报创新药项及多个中国创新药物IND。
海徕科团队基于以往的项目积累和经验，开发了多种双特异抗体平台(见图表35)以适应不同类型（靶点）双特异抗体的需求：
A是基于CrossMab理念基础之上构建的有自主知识产权的X-mab形式，有着CrossMab所有的优点，拟于近期申请专利。X-mab比CrossMab更接近于天然的抗体，因此免疫原性可能更低。另外CrossMab在除去同源二聚体的CMC工艺比较复杂。海徕科团队在X-mab的变体双特异平台工艺中，通过同源和异源二聚体对纯化介质的结合不同，可以很好地除掉同源二聚体，从而使双抗的纯度更好，CMC工艺更简单。
B是在共同轻链基础上增加了其他功能，这样能够增强双特异抗体的ADCC功能，对于TAA/NKG2D项目而言，可以增强Fc片段与CD16A的结合，可以形成类似于三特异抗的功能。
C、D、E形式也是常用的形式，不存在知识产权的问题。多种的双抗平台使得海徕科可以根据不同的靶点，灵活采用最佳形式，达到功效最优；而不是只采用一种形式，不管他是否对确定的靶点最优。
图表35：海徕科生物双特异性抗体平台
数据来源：海徕科生物、智银资本
综上，海徕科有自主知识产权的双特异抗体平台，根据靶点不同选择最适合的形式。X-mab的双抗平台汲取了Crossmab的平台优势，利用后发的优势改进了Crossmab存在的问题，更容易产业化，也更有希望在体内取得更好的效果。
附录：
附录1：中国企业在研双特异性抗体
数据来源：米内网、智银资本
附录2: 中国企业处于中国临床开发的BsAbs
数据来源：Antibody Therapeutics、智银资本
（完）